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钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂
——糖尿病治疗新靶点
近些年研究发现，肾脏对维持血糖稳态也发挥重要作用。人体血浆中的葡萄糖经肾小球滤过进入原尿后流经肾脏近曲小管，全部由位于管腔面的钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)重吸收进入近曲小管上皮细胞。其中，位于肾脏近曲小管S1和S2段的SGLT2完成90%葡萄糖的重吸收；分布于S3段的SGLT1完成10%葡萄糖的重吸收(图1所示)，使得排出的尿液中不含葡萄糖。随后葡萄糖被位于肾脏近曲小管上皮细胞基底膜上的葡萄糖转运蛋白(GLUT)转运至组织液进而进入毛细血管，图2显示了SGLT2转运葡萄糖的机制，其与GLUT共同维持细胞内的葡萄糖浓度平衡。

健康人体内血浆中的葡萄糖浓度为3．9~6．1mmol/L。当血浆葡萄糖浓度超过8．88~10．08mmol/L，SGLT的转运能力达到饱和，多余的葡萄糖从尿中排出，此时的血浆葡萄糖浓度就是肾糖阀。2型糖尿病患者SGLT2的数量及转运能力增加，导致肾糖阈升高，肾脏重吸收的葡萄糖多于正常人，进一步增加血液中葡萄糖浓度，加剧了患者高血糖的发生和发展。因此SGLT成为2型糖尿病的治疗靶点。
SGLT2主要功能是在肾小管部位重吸收葡萄糖，而SGLT1除少量分布于肾脏近曲小管S3段外，还大量存在于小肠、心脏、脑等多个器官，其主要功能是从肠道吸收葡萄糖。研究发现单独抑制SGLT2增加葡萄糖排出效果欠佳，完全抑制SGLT1会引起严重的副反应，如腹泻等肠胃问题，而部分抑制SGLT1可以大大减少不良反应。由此，科学家研制了能够抑制SGLT2同时部分抑制SGLT1功能的双靶点降糖药物。研究表明SGLT2/SGLT1双靶点拟制剂的代表药物Sotagliflozin对SGLT2的抑制作用约为对SGLT1抑制作用的20倍，三期临床结果喜人，且患者基本无不良反应。
(1)葡萄糖可直接被人体吸收，用_______试剂可检验尿液中是否含有葡萄糖。
(2)据图2可知，SGLT2可同时结合葡萄糖和，进入细胞的方式属于_______，依据是______________。同时细胞内的不断被细胞膜上的/泵泵出，以维持细胞内浓度_______胞外，这种浓度差产生的势能使葡萄糖被逆浓度梯度转运到细胞内，因此SGLT2转运葡萄糖的方式属于_______。
(3)SGLT2/SGLT1双靶点抑制剂的降糖机制为：机体不是通过增加胰岛素来降低血糖，而是通过抑制SGLT2减少_______，增加_______；同时部分拟制SGLT1功能，减少_______对葡萄糖的吸收，从而在一定程度上有效降低糖尿病患者的血糖水平。