1 . 癌症的免疫疗法通过重新激活抗肿瘤的免疫细胞，克服肿瘤的免疫逃逸，在癌症治疗方法中取得越来越突出的地位，科研人员在不断研究中发现多种免疫治疗方法的结合是提高治疗效果的途径之一。
(1)癌细胞由于______突变导致其表面物质发生改变，如某些种类癌细胞表面高表达膜蛋白PSMA和PD-L1，如图PD-L1能抑制T细胞的活化，使癌细胞发生免疫逃逸。临床上可利用PD-1的单克隆抗体进行癌症治疗，据图1推测，其原因是______。但此种方法对一些肿瘤无效。
(2)CD28是T细胞表面受体，T细胞的有效激活依赖于CD28在癌细胞与T细胞结合部位的聚集。因此，科研人员尝试构建既能结合PSMA，还能结合CD28的双特异性抗体PSMA×CD28，诱导T细胞定向杀伤癌细胞，如下图2。

制备过程为：先将______分别注射到小鼠体内，分离出B淋巴细胞，诱导其与小鼠的______细胞融合，筛选得到两种杂交瘤细胞，再诱导两种细胞融合。成功融合的细胞会表达两种L链和两种H链，由于______而产生多种抗体，因此还需进行筛选才能获得所需的双特异性抗体PSMA×CD28。
(3)科研人员将癌细胞和T细胞共同培养，加入不同抗体，比较不同抗体对T细胞活化的作用。实验各组由活化T细胞产生的细胞因子IL-2含量如下图3，结果说明______。

(4)共同培养癌细胞和T细胞，经处理形成图4所示的细胞结合部位，再均分为两组，A组中加入非阻断性PD-1单抗（与PD-1结合后，PD-1仍可和PD-L1结合），B组加入正常PD-1单抗，两组均加入蓝色荧光标记的CD28单抗，观察荧光分布，结果如下图4。请据此实验解释（3）中双特异性抗体PSMA×CD28与PD-1单抗联合使用对T细胞激活的影响______。

2 . 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是指经过改造，能表达肿瘤细胞表面抗原受体的T细胞。比如表达血液肿瘤细胞表面抗原受体的CAR-T细胞可以特异性识别并清除血液肿瘤细胞。
(1)当机体免疫功能正常时，免疫系统可识别并清除肿瘤细胞，这体现了免疫系统的______功能。该过程需要细胞毒性T细胞的活化，参与其活化的细胞包括靶细胞、______细胞等。
(2)CAR-T细胞在血液肿瘤的治疗中已取得显著效果，而用于治疗实体瘤时，实体瘤的微环境会抑制IL-2的产生，导致CAR-T细胞难以浸润、活化、增殖。若给患者全身使用IL-2，则可能引起严重的不良反应。
①研究者给CAR-T细胞再“安装”一个受体表达元件—synNotch，其工作原理如下图所示。该元件的胞外部分为CD19受体（CD19为肿瘤细胞表面普遍存在的一种抗原），当CAR-T细胞受到肿瘤细胞刺激时，胞内的TF被释放进入______，促进IL-2基因的转录，最终合成并分泌大量IL-2。改造后的CAR-T细胞治疗实体瘤的优势是______。

②为证明改造后的CAR-T细胞对肿瘤具有更强的抑制效果，研究者用胰腺癌模型鼠（胰腺癌细胞表面的一种特异性抗原为间皮素）开展相关实验。请从Ⅰ~Ⅵ中选择小鼠和相应处理的组合，并预期实验结果______。
Ⅰ：胰腺癌模型鼠Ⅱ：健康鼠Ⅲ：不做处理Ⅳ：注射能表达间皮素受体的CAR-T细胞Ⅴ：注射能表达synNotch的CAR-T细胞Ⅵ：注射能同时表达间皮素受体和synNotch的CAR-T细胞

分组	实验材料+处理	肿瘤体积（用“+/-”表示，“+”越多代表体积越大）
1	Ⅰ+Ⅲ	+++
2
3
4

4 . 多特异性抗体是新兴的肿瘤治疗药物，研究者对多特异性抗体治疗肿瘤的效果进行系列实验。
(1)乳腺癌、胃癌肿瘤细胞表面有大量的HER2蛋白，T细胞表面有CD3蛋白和CD28蛋白。
研究者依据三种蛋白的结构特点构建三特异性抗体（如图1），预期该抗体能够 _____，促进T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

(2)研究者检测不同类型的抗体对肿瘤细胞裂解率的影响，结果如图2。
抗体①上的X设计原则是不能与 _____结合。图2结果说明三特异性抗体的效果优于其他抗体，证实三特异抗体能通过影响 _____免疫进而达到治疗肿瘤的作用。
(3)进一步研究在治疗的过程中哪类T细胞发挥主要作用，实验过程及结果如表。

组别	1	2	3
实验材料	i	ii	iii
处理Ⅰ	输入辅助性T细胞	输入细胞毒性T细胞	iv
处理Ⅱ	输入三特异性抗体
结果	肿瘤几乎完全消失	肿瘤无显著变化	肿瘤几乎完全消失

①请从下列选项中选择合适的材料，填入表中的ⅰ、ⅱ和ⅲ：ⅰ_____、ⅱ_____、ⅲ_____。（填字母）
A.正常小鼠
B.免疫缺陷的模型小鼠
C.免疫缺陷的肿瘤模型小鼠
②处理Ⅰ的ⅳ应为 _____。
实验结果说明，若细胞毒性T细胞缺少辅助性T细胞的辅助则无法抑制肿瘤，而辅助性T细胞能单独发挥抑制肿瘤的作用。
(4)基于以上研究，请提出一个抗肿瘤药物研究的新思路：_____。

6 . 组织纤维化是很多慢性疾病的最终表现形式，研制针对纤维化细胞的安全疫苗成为近年来医学生物学研究的重要课题，研究发现，A基因在正常细胞中不表达，却在纤维化细胞中检测出了A蛋白成分。
(1)以A蛋白设计疫苗，可以通过抗原呈递细胞激活_____，后者分泌细胞因子促进_____免疫来对针对组织纤维化细胞进行预防和治疗。
(2)科研人员基于上述思路设计了A疫苗，并研究了其对组织纤维化的作用效果。

①已知药物C可引发肝脏纤维化，图中实验组先后注射的物质分别为_____。研究结果显示_____，说明A疫苗对肝脏纤维化具有较好的预防作用。
②为了研究A疫苗的治疗效果，应该进行的实验设计是_____并编号为组①、③、⑤，_____并编号为组②、④、⑥，并从各组小鼠的肝脏中获取_____（免疫细胞）进行体外细胞裂解实验，实验结果如图。

实验中选用淋巴瘤细胞、肝细胞作为材料的原因是_____，实验结果表明_____。
(3)研究人员在前期研究时，发现纤维化细胞能够特异性表达另外一种蛋白FoxdD1，但是以它为靶点设计的疫苗无法达到预防效果，利用免疫学知识分析其原因可能是_____。
(4)研究人员的工作为组织纤维化的预防和治疗工作提供疫苗设计的新靶点，但是还有很多需要进一步的研究来予以支持，其中包括_____（至少说出两个不同方面）。

8 . 研究发现，人类基因组中有大约8%的序列来自病毒，据推算，这是我们的灵长类祖先在数百万年前遭受病毒感染留下的“后遗症”。
(1)受病毒感染的细胞膜表面某些分子通常会发生变化，细胞毒性T细胞识别这些 变化信号，在 ________ 细胞分泌的细胞因子的作用下，分裂分化成 ________和记忆T细胞，前者可以 ________靶细胞。偶然的情况下，当病毒感染的是生殖细 胞，插入细胞基因组的病毒基因会传给子代，即成为“内源性病毒（ERV）”。研究发现，ERV中的一些基因（如抑制素基因）可使细胞具有抵抗其他病毒侵染的能力。
(2)为探究抑制素对人体细胞抗病毒能力的作用，科学家设计了以下实验：选取易感细胞作为受体细胞，分别转入空载体、抑制素基因、RDR－env基因（表达产物可抗 RDR 病毒）， 检测细胞的抗RDR病毒能力。实验结果如图1所示，表明___________。

(3)研究人员选取另一种细胞——胎盘干细胞（抑制素表达量高）进行实验。实验组 将一段特定RNA片段转入胎盘干细胞，通过特异性结合抑制素mRNA使其降解，从而下调抑制素的表达；对照组应转入 ________ ，检测两组细胞的抗病毒能力。 实验结果发现实验组的细胞变得易感染。在实验组处理的基础上再 ________   可进行进一步验证。预期实验结果为 _________
(4)图2是抑制素协助人细胞抵抗RDR病毒的可能分子机制，请用文字进行描述。
机制1: ________。
机制2:抑制素基因转录翻译成抑制素，在胞内与ASCT2受体特异性结合形成复合物， 一起转移至细胞膜，阻止RDR病毒进入细胞。

9 . IDH基因突变的肿瘤细胞产生代谢产物D-2HG，并分泌至肿瘤细胞间，研究者为探究D-2HG对肿瘤发生的影响开展了系列研究。
(1)将活化的细胞毒性T细胞与肿瘤细胞共培养，细胞毒性T细胞表面受体与肿瘤细胞表面____________识别并结合后，前者溶酶体膜与细胞膜融合，通过___________方式释放溶酶体内的颗粒酶B，使肿瘤细胞裂解。
(2)研究发现，经D-2HG处理后细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤力下降。为探究D-2HG的作用机制，将适宜浓度的D-2HG加入含细胞毒性T细胞的培养基中，检测结果如图1和图2。

①推测产生图1结果可能的原因，推测一：D-2HG___________细胞毒性T细胞合成颗粒酶B；推测二：D-2HG_____________细胞毒性T细胞释放颗粒酶B。
②结合图2结果，阐述你支持上述哪种推测及理由____________。
(3)研究发现，D-2HG处理的细胞毒性T细胞内LDH（催化丙酮酸合成乳酸）活性下降，且耗氧速率增加，从而产生具有毒害作用的ROS。下列关于D-2HG对细胞毒性T细胞的作用推测合理的是_____________。

A．抑制LDH基因的表达

B．抑制无氧呼吸

C．促进丙酮酸进入线粒体

D．提高ROS水平，减弱肿瘤杀伤力

E．促进有氧呼吸，进而促进细胞增殖

(4)研究者对IDH基因突变的肿瘤患者体内细胞毒性T细胞的代谢情况进行分析，得到了相同的结论。综上所述，请你提出治疗IDH基因突变肿瘤的方案____________。

10 . 白细胞介素15（L-15）是一种细胞因子，具有很强的抗肿瘤活性。研究人员对IL-15修饰得到sIL-15用于肿瘤治疗，发现sIL-15主要与血液中NK细胞表面的IL-15受体结合，一方面激活K细胞，引发毒副作用，另一方面难以进入肿瘤组织与细胞毒性T细胞结合，发挥作用，限制了sIL-15在临床上的应用。
(1)人体内的L-15主要由辅助性T细胞分泌，与细胞毒性T细胞表面L-15受体结合，有效地促进细胞毒性T细胞___________，从而___________靶细胞（肿瘤细胞），表现出很强的抗肿瘤能力。
(2)研究人员进一步对sIL-15修饰改造，希望在血液中限制sIL-15活性以避免激活NK细胞，而在肿瘤组织中重新获得活性以发挥有效的抗肿瘤作用。研究发现sIL-15的N末端（氨基端）结构域中有多个氨基酸是与L-15受体特异性结合的决定因素。选择抗PD-1抗体与sIL-15构建融合蛋白，为验证构建的融合蛋白能够降低毒副作用，需将融合蛋白注射到患肿瘤的小鼠体内，实验组和对照组所用融合蛋白的连接方式分别是___________。
A.抗PD-1抗体的氨基端与sIL-15的氨基端连接
B.抗PD-1抗体的羧基端与sIL-15的氨基端连接
C.抗PD-1抗体的氨基端与sIL-15的羧基端连接
D.抗PD-1抗体的羧基端与sIL-15的羧基端连接
预期实验结果，与对照组相比，实验组构建的融合蛋白中的抗PD-1抗体阻碍了___________，使sIL-15的毒性显著降低。
(3)向健康小鼠体内植入肿瘤细胞，植入后的第7、10、13天分别向小鼠腹腔注射不同的制剂，检测三组小鼠的肿瘤体积，结果如下图。实验结果说明融合蛋白能有效地发挥抗肿瘤功能，作出判断的依据是____。

(4)研究发现肿瘤组织中细胞毒性T细胞高表达PD-1，而NK细胞PD-1表达水平很低。当融合蛋白中的抗PD-1抗体与PD-1分子结合后，遮盖着的sIL-15重新获得活性。请推测PD-1分子恢复融合蛋白中的sL-15在肿瘤组织内的活性，有效发挥抗肿瘤作用的原因_______。